NEWS TRANSFUSION 2018

Editorial N°21 - DECEMBRE 2018

hÉmolyses POST-TRANSFUSIONNELLES RETARDÉES CHEZ LES DRÉPANOCYTAIRES

 

Le séminaire international « Delayed hemolytic transfusion reaction in sickle cell disease patients » a accueilli plus de 130 participants de 7 pays, le 17 décembre à Créteil. Il était organisé sous l’égide de la SFTS et de l’ISBT, avec le soutien de l’Université Paris Est Créteil, du Labex GR -ex, de Grand Paris Sud-Est Avenir, et de l’EFS Ile de France, et sous l’égide de la Filière Santé des maladies génétiques rares du globule rouge. Soulignons qu’il s’agit du premier séminaire international sur le sujet, imaginé il y a trois ans à un congrès AABB, devant la frustration du peu de temps consacré à ce sujet. Des nombreuses présentations, denses et passionnantes, et des discussions animées au cours de cette journée, ressortent particulièrement les points suivants.

La matinée a fait le point des données récentes cliniques, biologiques et thérapeutiques. Chez les patients drépanocytaires, l’HPTR a une incidence autour de 4% et elle est la cause de la mort dans 6% des cas. L’analyse des données de l’hémovigilance française de 2000 à 2016 révèle que cette réaction indésirable de la transfusion est sous-déclarée. Chez un drépanocytaire dans les jours suivant une transfusion, il faut donc évoquer et rechercher activement cette complication devant tout signe inexpliqué : symptomatologie aigue (syndrome aigu thoracique, crise vaso-occlusive, défaillance multi-organes), aggravation d’une anémie, réticulocytes bas. Une chute du taux d’Hb en dessous du taux pré transfusionnel, mais surtout de celui de l’HbA (nomogramme) sont de bons marqueurs biologiques. Sur le plan immuno-hématologique, l’allo-immunisation est la première cause, avec des spécificités d’anticorps multiples et complexes, mais elle n’est pas détectée dans 30% des cas. Les patients drépanocytaires s’immunisent plus fréquemment que les autres, pour des raisons encore mal connues. Une information des cliniciens pour mieux faire reconnaître l’HPTR est en cours de préparation au niveau national.

La prévention de l’HPTR repose d’abord sur la sélection des CGR phénotypés et leur compatibilisation pour éviter l‘exposition des patients à des antigènes qu’ils ne possèdent pas. Cependant ceci n’est pas suffisant et une meilleure compréhension des mécanismes en jeu est indispensable pour l’améliorer. La décision transfusionnelle et l’étendue de la phéno-compatibilité, voire l’utilisation de Rituximab, sont déterminés en fonction du risque d’HPTR, basé sur les antécédents d’allo immunisation, d’HPTR, mais aussi du nombre de transfusions dans l’historique. Le traitement de l’HPTR se focalise avant tout sur la vasculopathie liée à l’hémolyse. Une nouvelle transfusion phéno-compatible n’est envisagée que lorsque l’anémie menace le pronostic vital. La place de chaque élément du vaste arsenal thérapeutique a été discutée à partir de cas cliniques : EPO, fer IV, corticostéroïdes, IG IV, échanges plasmatiques avec albumine ou plasma, Rituximab (anti-CD 20), Eculizimab (anti-C5), Daratumumab (anti-CD 38), Bortezomib (inhibiteur de protéasome).

L’après-midi a fait le point des recherches récentes sur les mécanismes en jeu dans cette complication souvent très grave. Les mécanismes impliqués dans la production des anticorps responsables de l’HPTR (réponses immunes primitive et secondaire, influence de l’inflammation induite par l’hémolyse, cinétique et évanescence des anticorps) éclairent les voies thérapeutiques visant à inhiber cette production à différents niveaux des séquences immunologiques impliquées (anti-CD 20, anti-CD 38, inhibiteurs de protéasome). Des modèles expérimentaux, in vitro et chez l’animal ont bien établi la toxicité de l’hème libéré par l’hémolyse pour les cellules endothéliales, élément central de la vasculopathie consécutive à l’hémolyse. Chez la souris, le rôle protecteur de monocytes patrouilleurs producteurs de hauts niveaux d’hème-oxydase-1, agissant comme les éboueurs des cellules endothéliales lésées par l’hème circulant, a été montré récemment. Ces monocytes deviennent ainsi une cible thérapeutique potentielle. Les modèles in vitro permettent d’étudier les mécanismes de lésions des cellules endothéliales par l’hème et des facteurs et agents thérapeutiques potentiels pour les neutraliser. Enfin les modalités d’activation du complément, par les globules rouges fixant des anticorps, dans la circulation par des microvésicules provenant des globules rouges, et dans les tissus par l’hème, montrent qu’il s’agit d’un élément majeur de l’HPTR, soulignant le rôle potentiel des inhibiteurs du complément.

Un très grand merci à la Présidente, France Pirenne, et à tous les orateurs, pour ce premier symposium international, qui bénéficiera certainement aux patients drépanocytaires, en améliorant la prévention, la détection précoce et la prise en charge de l’HPTR. Les présentations ppt de la journée (des orateurs qui ont donné leur accord) sont disponibles sur le site SFTS en cliquant sur le lien https://www.sfts.asso.fr/association/seminaire-dhtr- Les vidéos des présentations seront disponibles sur le site début janvier 2019.

 

Bonnes fêtes de fin d’année à tous !

 

Gilles Folléa, Secrétaire général

Revue de Presse N°28 - 2019

DANS LA PRESSE…

 

La transplantation rénale ABO incompatible

L’implication des groupes sanguins en dehors de la transfusion sanguine et de l’obstétrique est connue depuis très longtemps notamment en transplantation rénale. Une méta-analyse montre que la survie du patient et du transplant est moins bonne à court et moyen terme lors de la transplantation rénale ABO incompatible (Scurt et al. Clinical outcomes after ABO-incompatible renal transplantation: a systematic review and meta-analysis. The Lancet 2019;393:2059-2072 et Comment: Currie and Henderson The Lancet 2019;393:2014-2016).

Les auteurs ont inclus 40 études publiées entre le 27 janvier 1998 et le 1er septembre 2017. Ces études totalisaient 65 063 receveurs et comprenaient des receveurs pédiatriques. Un total de 7098 patients avait été traité avec un transplant rénal ABO incompatible.

Les auteurs se sont intéressés à la survie du receveur et du transplant à 1, 3, 5 et 8 ans et plus mais également aux complications infectieuses et non infectieuses et au rejet du transplant. La comparaison a été effectuée entre receveurs ayant bénéficié d’une transplantation rénale ABO compatible et ABO incompatible.

Sur le plan de la mortalité, celle-ci était augmentée à 1 an, 3 ans et 5 ans chez les receveurs de transplantation rénale ABO incompatible mais plus à 8 ans et au-delà. La survie du transplant était diminuée à 1 et 3 ans avec un transplant ABO incompatible mais pas au-delà. L’augmentation de la mortalité en valeur absolue se situait entre 0,8 et 1,6 sur toute cette période. La proportion de patients avec infection était plus élevée après transplantation ABO incompatible. De même, les patients avec transplantation ABO incompatible avaient plus de révision chirurgicale, de saignement, d’hématome et de lymphocèle.

Le taux de patients avec rejet aigu lié aux anticorps était plus élevé après transplantation ABO incompatible qu’ABO compatible. L’analyse de sous-groupes avec protocoles de désensibilisation comportant du rituximab ou non a été réalisée. La mortalité était plus élevée à 1 et 3 ans chez les transplantés ABO incompatible que chez les ABO compatible sans tenir compte du protocole initial de désensibilisation (avec ou sans rituximab). A 5 ans, la transplantation ABO incompatible n’était plus associée à une surmortalité dans le groupe traité par rituximab.

Le risque de sepsis et d’infections par le cytomégalovirus était plus élevé après transplantation ABO incompatible qu’après transplantation ABO compatible chez les patients ne recevant pas de traitement désensibilisant.

Les auteurs notent que l’analyse statistique montre un bénéfice net de la transplantation rénale ABO compatible sur les 5 ans qui suivent la transplantation. Avec l’utilisation de traitements de désensibilisation, un surcroît de mortalité n’était seulement observé que dans les trois premières années et la survie du transplant devient similaire dans la première année. Ils ajoutent que la surmortalité peut être surmontée en affinant les protocoles d’immunosuppression initiaux et en les individualisant.

Parmi les points limitants, les auteurs relèvent les différences dans les protocoles de désensibilisation, la période d’observation plus courte que 5 ans dans des études, l’hétérogénéité des inclusions. Ils considèrent que si l’évolution sur les 3 premières années post-transplantation est mauvaise avec les transplantations ABO incompatibles, leurs résultats ne doivent pas être considérés concluants.

 

Anticorps anti-érythrocytaires dans le lait maternel et évolution de la maladie hémolytique du fœtus et du nouveau-né

L’allaitement maternel joue un rôle important dans la protection du nouveau-né et du nourrisson par le biais des immunoglobulines présentes dans le lait (IgA, IgG, IgM) et transmises passivement. Néanmoins, le transfert d’anticorps anti-érythrocytaires maternels par cette voie est à l’origine, dans certains cas, de la persistance de signes cliniques et biologiques de la maladie hémolytique du fœtus et du nouveau-né comme vient de le démontrer un article rapportant trois observations (Leonard et al. Identification of red blood cell antibodies in maternal breast milk implicated in prolonged hemolytic disease of the fetus and newborn. Transfusion 2019;59:1183-1189).

Comme le rappellent les auteurs, les IgG présentent dans le lait peuvent être reconnues par les récepteurs Fc des entérocytes de la muqueuse duodénale et jéjunale et transférées intactes dans le sang de l’enfant. Cette donnée crée un risque théorique de persistance de la maladie hémolytique du fœtus et du nouveau-né au cours de la période d’allaitement des enfants.

Le sérum et le lait maternels ont été testés en parallèle afin de rechercher des anticorps anti-érythrocytaires. Pour le lait, des échantillons frais ont été évalués par une méthode en tube avec de l’anti-immunoglobuline humaine (AGH), en saline, à 37° C et une incubation de 60 minutes. Du lait frais d’une donneuse de groupe O RH1 a été utilisé comme contrôle (détection de réactivités dues au lait lui-même).

Les auteurs rapportent trois cas de maladie hémolytique prolongée avec présence d’anticorps anti-érythrocytaires dans le lait maternel : deux avec anti-RH1 (D) et un avec anti- JK1(Jka).

Dans le premier cas, l’enfant, qui avait été transféré en soins intensifs pour une tachycardie à 180 et un ictère au niveau de l’abdomen (taux de bilirubine à 17 mg /L et hématocrite à 38%), avait bénéficié d’une photothérapie pendant 10 jours. Il a été ré-hospitalisé à 2, 5 et 8 semaines pour une anémie symptomatique et transfusion de globules rouges. A chaque admission, le test direct à l’AGH demeurait positif (3 à 4+) pour des IgG seules et la présence d’anticorps anti-RH1 (sérum et éluat). A 2 mois, la mère présentait un anticorps anti-RH1 dans le sérum, titrant 4096 et dans le lait, titrant 64. A 4 mois, le titre de l’anticorps anti-RH1 dans le lait atteignait 512. L’allaitement maternel a été presque arrêté à 2 mois. Une remontée très progressive du taux d’hémoglobine a été observée chez l’enfant après cet arrêt.

Dans le second cas, l’enfant a été hospitalisé à 12 jours de vie pour un murmure systolique, une hépatosplénomégalie modérée sans ictère, ni céphalhématome. Le taux d’hémoglobine était à 44 g/L et le test direct à l’AGH à 4+ avec exclusivement des IgG. La présence d’anticorps anti-RH1 a été détectée dans le lait maternel. Cet anticorps a également été mis en évidence dans le sérum de l’enfant. Il a été transfusé avec des concentrés de globules rouges compatibilisés. L’enfant a continué à être allaité sans réapparition de l’hémolyse.

Dans le dernier cas, une césarienne avait été pratiquée à 36 semaines de gestation en raison d’un hydramnios. La mère, JK-1 avait eu 16 ans avant l’accouchement un accident de voiture et été transfusée probablement avec des hématies JK1. Un anticorps anti-JK1 avait été mis en évidence lors de la première grossesse (durant celle-ci, le titre le plus élevé était de 64) et retrouvé au cours de la seconde (titre de 128 en début de grossesse). Une exsanguino-transfusion in utero avait été pratiquée à 27, 30 et 34 semaines de grossesse. A la naissance, le test direct à l’AGH était positif chez l’enfant. Une photothérapie a été réalisée pour une hyper bilirubinémie à 1 et 3 jours de vie. Une ré-hospitalisation dans les 24 heures a été nécessaire pour poursuivre la photothérapie. L’enfant a été de nouveau hospitalisé à 30 jours de vie pour une anémie symptomatique et une transfusion érythrocytaire JK-1. La présence d’anticorps anti-JK1 a été confirmée dans le lait (titre 1) et le sérum (titre 256) maternels. Le taux d’hémoglobine de l’enfant a chuté brièvement à 86 g/L à 2 mois mais a commencé à remonter en dépit de l’allaitement maternel. L’anémie était corrigée à 4 mois.

Chez les mères porteuses d’une alloimmunisation anti-érythrocytaire, l’allaitement maternel doit être considéré comme une source continue d’exposition de l’enfant à ces anticorps. Leur présence doit être recherchée. L’arrêt de l’allaitement doit être considéré au regard de ses bénéfices (dans deux des trois cas rapportés, il avait été poursuivi). Les auteurs abordent également la question des banques de lait et des donneuses de lait du point de vue de ces anticorps anti-érythrocytaires (transfert d’anticorps IgG et maladie hémolytique passive) en soulignant que le lait est administré notamment à des enfants prématurés en soins intensifs en vue d’obtenir une protection immunologique de ces patients vulnérables.

 

Echanges plasmatique et management des pathologies auto-immunes

Les pathologies auto-immunes sont très nombreuses et peuvent atteindre une grande variété d’organes. Si la connaissance des mécanismes de ces pathologies et leur prise en charge thérapeutique ont significativement progressé, l’échange plasmatique thérapeutique conserve une place très importante dans leur traitement. Dans une récente revue, Zanetta et al. (The role of plasma exchange in the management of autoimmune disorders. British Journal of Haematology 2019;186:207-219) apportent une vue sur l’état actuel de cette place.

Les auteurs rappellent les mécanismes d’action des échanges plasmatiques qui sont nombreux : épuration des anticorps et des complexes immuns, sensibilisation des cellules productrices d’anticorps aux immunosuppresseurs et à la chimiothérapie, épuration de cytokines et de molécules d’adhésion, remplacement de molécules plasmatiques manquantes, modification du ratio des cellules T helper (Th1/Th2).

L’utilisation des échanges plasmatiques dans les pathologies auto-immunes hématologiques est exposée en particulier dans le cadre des microangiopathies thrombotiques (MAT) (purpura thrombopénique thrombopathique, syndrome hémolytique urémique). Les autres pathologies auto-immunes dont l’anémie hémolytique auto-immune et le purpura thrombopénique auto-immun sont abordées. Enfin les auteurs détaillent l’emploi des échanges plasmatiques dans les pathologies non auto-immunes : vascularites, lupus érythémateux disséminé, …

Les auteurs concluent que l’échange plasmatique thérapeutique demeure un outil parfois crucial dans le traitement des pathologies auto-immunes notamment en phase aiguë, lorsqu’il existe une non réponse à la thérapeutique standard ou lorsqu’il n’est pas possible d’attendre la réponse des médicaments habituellement utilisés. Les équipes soignantes doivent être hautement qualifiées aux procédures d’aphérèse et disponibles à tout moment.

 

Pierre MONCHARMONT

Attestation de présence