NEWS TRANSFUSION 2018

Editorial N°21 - DECEMBRE 2018

hÉmolyses POST-TRANSFUSIONNELLES RETARDÉES CHEZ LES DRÉPANOCYTAIRES

 

Le séminaire international « Delayed hemolytic transfusion reaction in sickle cell disease patients » a accueilli plus de 130 participants de 7 pays, le 17 décembre à Créteil. Il était organisé sous l’égide de la SFTS et de l’ISBT, avec le soutien de l’Université Paris Est Créteil, du Labex GR -ex, de Grand Paris Sud-Est Avenir, et de l’EFS Ile de France, et sous l’égide de la Filière Santé des maladies génétiques rares du globule rouge. Soulignons qu’il s’agit du premier séminaire international sur le sujet, imaginé il y a trois ans à un congrès AABB, devant la frustration du peu de temps consacré à ce sujet. Des nombreuses présentations, denses et passionnantes, et des discussions animées au cours de cette journée, ressortent particulièrement les points suivants.

La matinée a fait le point des données récentes cliniques, biologiques et thérapeutiques. Chez les patients drépanocytaires, l’HPTR a une incidence autour de 4% et elle est la cause de la mort dans 6% des cas. L’analyse des données de l’hémovigilance française de 2000 à 2016 révèle que cette réaction indésirable de la transfusion est sous-déclarée. Chez un drépanocytaire dans les jours suivant une transfusion, il faut donc évoquer et rechercher activement cette complication devant tout signe inexpliqué : symptomatologie aigue (syndrome aigu thoracique, crise vaso-occlusive, défaillance multi-organes), aggravation d’une anémie, réticulocytes bas. Une chute du taux d’Hb en dessous du taux pré transfusionnel, mais surtout de celui de l’HbA (nomogramme) sont de bons marqueurs biologiques. Sur le plan immuno-hématologique, l’allo-immunisation est la première cause, avec des spécificités d’anticorps multiples et complexes, mais elle n’est pas détectée dans 30% des cas. Les patients drépanocytaires s’immunisent plus fréquemment que les autres, pour des raisons encore mal connues. Une information des cliniciens pour mieux faire reconnaître l’HPTR est en cours de préparation au niveau national.

La prévention de l’HPTR repose d’abord sur la sélection des CGR phénotypés et leur compatibilisation pour éviter l‘exposition des patients à des antigènes qu’ils ne possèdent pas. Cependant ceci n’est pas suffisant et une meilleure compréhension des mécanismes en jeu est indispensable pour l’améliorer. La décision transfusionnelle et l’étendue de la phéno-compatibilité, voire l’utilisation de Rituximab, sont déterminés en fonction du risque d’HPTR, basé sur les antécédents d’allo immunisation, d’HPTR, mais aussi du nombre de transfusions dans l’historique. Le traitement de l’HPTR se focalise avant tout sur la vasculopathie liée à l’hémolyse. Une nouvelle transfusion phéno-compatible n’est envisagée que lorsque l’anémie menace le pronostic vital. La place de chaque élément du vaste arsenal thérapeutique a été discutée à partir de cas cliniques : EPO, fer IV, corticostéroïdes, IG IV, échanges plasmatiques avec albumine ou plasma, Rituximab (anti-CD 20), Eculizimab (anti-C5), Daratumumab (anti-CD 38), Bortezomib (inhibiteur de protéasome).

L’après-midi a fait le point des recherches récentes sur les mécanismes en jeu dans cette complication souvent très grave. Les mécanismes impliqués dans la production des anticorps responsables de l’HPTR (réponses immunes primitive et secondaire, influence de l’inflammation induite par l’hémolyse, cinétique et évanescence des anticorps) éclairent les voies thérapeutiques visant à inhiber cette production à différents niveaux des séquences immunologiques impliquées (anti-CD 20, anti-CD 38, inhibiteurs de protéasome). Des modèles expérimentaux, in vitro et chez l’animal ont bien établi la toxicité de l’hème libéré par l’hémolyse pour les cellules endothéliales, élément central de la vasculopathie consécutive à l’hémolyse. Chez la souris, le rôle protecteur de monocytes patrouilleurs producteurs de hauts niveaux d’hème-oxydase-1, agissant comme les éboueurs des cellules endothéliales lésées par l’hème circulant, a été montré récemment. Ces monocytes deviennent ainsi une cible thérapeutique potentielle. Les modèles in vitro permettent d’étudier les mécanismes de lésions des cellules endothéliales par l’hème et des facteurs et agents thérapeutiques potentiels pour les neutraliser. Enfin les modalités d’activation du complément, par les globules rouges fixant des anticorps, dans la circulation par des microvésicules provenant des globules rouges, et dans les tissus par l’hème, montrent qu’il s’agit d’un élément majeur de l’HPTR, soulignant le rôle potentiel des inhibiteurs du complément.

Un très grand merci à la Présidente, France Pirenne, et à tous les orateurs, pour ce premier symposium international, qui bénéficiera certainement aux patients drépanocytaires, en améliorant la prévention, la détection précoce et la prise en charge de l’HPTR. Les présentations ppt de la journée (des orateurs qui ont donné leur accord) sont disponibles sur le site SFTS en cliquant sur le lien https://www.sfts.asso.fr/association/seminaire-dhtr- Les vidéos des présentations seront disponibles sur le site début janvier 2019.

 

Bonnes fêtes de fin d’année à tous !

 

Gilles Folléa, Secrétaire général

Revue de Presse N°32 - 2020

DANS LA PRESSE… - Revue de presse n°32, 02.2020

 

Effets indésirables receveur et transfusion de concentrés plaquettaires soumis à réduction de pathogènes

En France, tous les concentrés de plaquettes (CP) délivrés sont soumis à un traitement de réduction de pathogènes. La question relative à l’impact de ce traitement sur l’incidence des effets indésirables receveur (EIR) doit être posée et mérite un suivi dans le temps. Une équipe américaine vient de publier une étude comparant l’efficacité thérapeutique des CP traités ou non et les EIR observés avec chaque catégorie de produits (Bahar et al. Blood utilisation and transfusion reactions in adult patients transfused with conventional or pathogen-reduced platelets. British Journal of Haematology 2020;188:465-472).

Les auteurs rappellent que du point de vue des infections transmissibles par transfusion et du risque septique, les CP bénéficient de plusieurs mesures pratiques: sélection des donneurs de sang, qualification biologique des dons, dépistage des bactéries par culture initiale et par contrôle secondaire ou test avant la délivrance. Ils précisent que trois techniques sont disponibles en matière de réduction de pathogènes : deux incluant l’utilisation d’un produit (amotosalen, riboflavine) et traitement par lumière ultra-violette, un n’utilisant que la lumière ultra-violette. Ils constatent que les données disponibles sur la sécurité et l’efficacité des CP traitées par réduction de pathogènes produits aux Etats-Unis demeurent limitées.

Au sein d’une seule institution et sur une période de 28 mois (du 1er novembre 2016 au 28 février 2019), les auteurs ont étudié l’utilisation de CP non traités et de CP traités par réduction de pathogènes (amotosalen + UV) transfusés chez des patients âgés de 18 ans et plus. La transition des CP non traités vers les CP traités a débuté en novembre 2016. Tous les CP non traités qu’ils soient d’aphérèse ou poolés étaient déleucocytés. Les CP traités n’étaient pas irradiés, contrairement aux CP non traités qui l’étaient tous. Les CP non traités étaient soumis à un contrôle bactériologique par culture dans les centres de prélèvement et bénéficiaient d’un second contrôle dans l’établissement au 4ème ou 5ème jour de stockage. Les EIR ont été notifiés sur la base du « National Hemovigilance Network Guidelines » (Centers for Disease Control and Prevention, 2018).

Sur la période retenue, 21 907 CP ont été transfusés à 3767 patients. Des CP non traités ont été uniquement transfusés à 1087 patients et traités à 1466 patients. Le nombre de transfusions plaquettaires par patient est légèrement augmenté chez les patients n’ayant reçu que des CP traités (1,78 CP/patient) par rapport aux patients transfusés exclusivement avec des CP non traités (1,45 CP/patient). La différence est statistiquement significative. Afin d’être plus précis dans l’utilisation des différents CP, les auteurs ont apprécié l’administration ultérieure de CP ou de concentrés de globules rouges (CGR) à partir de la transfusion « index » de CP sur plusieurs périodes : entre 2 et 24 heures, à 48 heures, à 72 heures ou à 96 heures. Le nombre de transfusion de plaquettes consécutives est faiblement plus élevé, mais de même statistiquement significatif, chez les patients ayant reçu des CP traités. Enfin, entre 2 et 48 heures après la transfusion « index », le délai pour la transfusion suivante est légèrement plus court chez les patients transfusés avec des CP traités (20,3 heures versus 21,2 heures avec les CP non traités, statistiquement significatif). Du point de vue de l’efficacité hémostatique, sur les mêmes intervalles, le nombre de CGR était légèrement plus faible chez les patients avec CP traités.

70 EIR ont été observés avec les CP non traités contre 89 chez les patients transfusés avec des CP traités. Les taux d’EIR ne différaient pas entre les deux groupes. Aucun décès n’a été rapporté. Les réactions allergiques étaient les EIR les plus fréquents dans les deux groupes avec des taux similaires. Des infections bactériennes ont été relevées chez cinq patients avec des CP non traités (8912 CP) (hémocultures positives) contre aucune chez les patients ayant reçu des CP traités (12 995 CP). Aucune culture des CP non traités impliqués n’avait été trouvée positive lors de la culture pratiquée en routine avant la transfusion en cause. Trois CP âgés de 4 jours n’avaient pas été testés secondairement avant la délivrance (test pratiqué au 5ème jour de stockage). Pour les deux derniers, les tests avaient un résultat négatif.

Les auteurs relèvent, pour leur étude, les limites suivantes : étude rétrospective, observationnelle et effectuée dans un seul centre, absence de donnée démographique des patients. Les seuils transfusionnels étaient restés les mêmes durant toute l’étude.

Ils concluent que les CP traités ont une efficacité comparable aux CP non traités. Aucune réaction septique d’origine bactérienne n’a été relevée avec les CP traités contre cinq avec les CP non traités. Le traitement des CP élimine le risque infectieux bactérien sans accroître les autres risques mais entraine une légère augmentation d’utilisation des CP.

 

Transfusion de concentrés de globules rouges RhD+ à des femmes RhD- en âge de procréer en situation d’urgence hémorragique

Des recommandations portant sur la transfusion de globules rouges publiées par la Haute Autorité de Santé en novembre 2014 ont porté sur la transfusion de concentrés de globules rouges (CGR) en urgence. En particulier, chez les patientes âgées de moins de 50 ans et en l’absence de tout résultat d’immuno-hématologie, des CGR RhD- doivent être délivrés. Yazer et collaborateurs ont récemment publié un commentaire sur la transfusion de CGR RhD+ chez des patientes RhD- en âge de procréer dans les situations d’urgence hémorragiques. (Yazer et al. It is time to reconsider the risks of transfusing RhD negative females of childbearing potential with RhD positive red blood cells in bleeding emergencies. Transfusion 2019;59:3794-3799).

Les auteurs reprennent l’historique et les évolutions actuelles de la maladie hémolytique du foetus et du nouveau-né (MHFN). Ils exposent également les risques actuels d’alloimmunisation et d’atteintes foetales provoquées par les anticorps anti-D. Ils placent en parallèle l’importance des transfusions précoces dans le traitement des traumatismes et des hémorragies massives. Se focalisant sur l’alloimmunisation anti-D, ils rappellent la situation particulière qui survient lors des transfusions massives du point de vue de la disponibilité de CGR RhD- chez une patiente en âge de procréer dont le groupe RhD est RhD- ou RhD inconnu dans les services d’urgence, notamment en pré-hospitalisation. 

Ils soulignent que la probabilité qu’une patiente RhD- exposée à des produits sanguins RhD+ acquière des anticorps anti-D et présente une mort foetale ou une atteinte significative avec troubles neurologiques chez l’enfant lié à ces anticorps a été calculée à approximativement 0,3%. Dans la suite du commentaire, ils répondent à cinq questions d’analyse de risque :

  • Le taux de survie à traumatisme avec hémorragie sévère : approximativement 76%
  • Le taux d’alloimmunisation anti-D chez des receveurs RhD- hospitalisés transfusés avec au moins un CGR RhD+ : approximativement 21%
  • La probabilité qu’une femme en âge de procréer devienne enceinte : approximativement 86%
  • La probabilité qu’une femme soit enceinte d’un foetus RhD+ : environ 60%
  • Enfin, la probabilité de mort foetale chez une mère alloimmunisée anti-D portant un foetus RhD+ : approximativement 4%.

Chaque risque avec son pourcentage est analysé et argumenté.

Les auteurs posent la question suivante : que représente le risque de mort foetale comparé au potentiel bénéfice de la transfusion précoce en urgence si uniquement des CGR RhD+ sont disponibles ? La transfusion précoce en urgence a un impact positif sur la survie des patients victimes d’hémorragie massive. Ce bénéfice de survie est important comparé au taux de 0,3% de l’ensemble des risques d’alloimmunisation et de mort foetale. Ils ajoutent que dans le domaine civil, plus de la moitié des morts pré-hospitalières qui peuvent être prévenues sont liées à l’hémorragie. Ils prennent pour exemple l’expérience de San Antonio au Texas où du sang total de groupe O D+ « low titer » est employé exclusivement chez tous les patients traumatisés éligibles sans tenir compte du sexe et de l’âge (égal à 5 ans ou plus), en situation d’urgence. Dans la suite de l’article, les auteurs apportent plusieurs arguments préconisant l’obtention de la survie lors d’une hémorragie massive par rapport aux risques de la MHFN chez la femme alloimmunisée anti-D dont la prise en charge par des services d’obstétriques modernes a transformé l’évolution en rendant cette pathologie presque entièrement traitable.

 

Concentrés de plaquettes HLA compatibles et efficacité transfusionnelle

La sélection de concentrés de plaquettes HLA compatibles pour les patients en situation d’état réfractaire lors de la transfusion plaquettaire et son efficacité est une question très régulièrement abordée. Une nouvelle étude présentée par une équipe néerlandaise vient de confirmer l’efficacité des CP HLA compatibles chez les patients réfractaires et avec anticorps anti-HLA (Kreuger et al. HLA-matched platelet transfusions are effective only in refractory patients with positive HLA antibody screening. Transfusion 2019;59:3303-3307).

Les auteurs ont évalué l’efficacité de la transfusion de CP HLA compatibles chez des patients réfractaires à la transfusion plaquettaire. Ils ont rappelé la définition de l’état réfractaire comportant une valeur inférieure ou égale à 7,5 du « Corrected count increment » (CCI) à une heure après la transfusion suite à deux transfusions ultérieures de plaquettes ABO compatible et les différentes situations de compatibilité HLA. Seuls les antigènes HLA de classe I, A et B ont été retenus. 

Les auteurs ont exposé comment ont été sélectionnés les patients et sur quels paramètres a été réalisée l’étude : comparaison du CCI à une heure chez les patients avec transfusion HLA compatible versus CCI à une heure chez les patients ayant reçu des plaquettes avec au moins un mismatch sur les antigènes HLA ; sélection uniquement de la première transfusion HLA compatible par patient, et si applicable, de la première transfusion avec exposition à un nouveau mismatch HLA acceptable. Trois éléments supplémentaires ont été analysés : l’efficacité chez les patients avec ou sans anticorps anti-HLA, l’évaluation de la contribution de la spécificité des anticorps déterminée par le test « Luminex single-antigen » et l’effet d’un mismatch ABO sous condition d’une compatibilité HLA.

Du registre national néerlandais de patients réfractaires créé en 1994, à partir duquel peuvent être demandé des CP HLA compatibles au seul fournisseur national, Sanqin, les auteurs ont extrait 1068 transfusions pour 581 patients ayant reçu un nombre médian de une transfusion par patient. Les patients avaient une moyenne d’âge de 54,1 ans, étaient majoritairement des femmes (66,7%) et atteints d’hémopathies malignes (76,9%). Dans les 427 transfusions HLA compatibles, le CCI moyen à une heure était à 14,09 alors que dans les transfusions avec mismatch HLA, il tombait de 1,94, soit de 14%. Parmi les 295 patients avec anticorps anti-HLA ayant reçu 616 transfusions, les produits avec mismatch HLA entrainaient une réduction de 22% du CCI à une heure par rapport aux transfusions HLA compatibles. Chez les 110 patients sans anticorps anti-HLA (154 transfusions), les plaquettes HLA compatibles ou avec mismatch HLA présentaient une efficacité équivalente. La présence d’un mismatch HLA acceptable obtenu avec le test « Luminex single-antigen » entraînait une chute de 3,08 du CCI à une heure. L’existence d’une incompatibilité ABO mineure s’accompagnait d’une chute de 1,06 du CCI à une heure tandis qu’une incompatibilité ABO majeure l’aggravait de 3,70.

Les auteurs signalent qu’une limite majeure de leur étude est liée au fait que le CCI à une heure n’est pas testé en routine dans tous les hôpitaux et induit la perte de 48% des transfusions de plaquettes.

L’utilisation de plaquettes HLA compatibles améliore l’efficacité de la transfusion appréciée par le CCI à une heure. Un élément important a été apporté par cette étude : chez les patients réfractaires sans anticorps anti-HLA, aucun bénéfice supplémentaire n’était obtenu par la transfusion de plaquettes HLA compatibles et ces patients ne devraient, par conséquent, pas recevoir de produits HLA compatibles.

Pour les amateurs de science…

 

Effet thrombogène des microvésicules dérivées des globules rouges

Lors du stockage des concentrés de globules rouges, des lésions, dites « de stockage », apparaissent. De plus, des microvésicules dérivées des globules rouges sont générées. Ces microvésicules induiraient un risque de thrombose chez les receveurs. Noubouossie et collaborateurs viennent de montrer que les microvésicules dérivées des globules rouges sont capables d’activer le facteur IX par deux voies indépendantes : la voie intrinsèque classique qui par le facteur XII activé active le facteur IX (voie dépendante du facteur XI) et une voie indépendante, dans laquelle la kallicréine plasmatique active directement le facteur IX. Ces découvertes offrent une meilleure compréhension des interactions microvésicules dérivées des globules rouges et composés du système de coagulation et apportent des pistes pour de nouvelles thérapeutiques et une stratégie pour prévenir et prendre en charge les complications chez les receveurs de concentrés de globules rouges (Noubouossie et al. Red blood cell microvesicles activate the contact system, leading to factor IX activation via 2 independant pathways. Blood 2020,135:755-765 et le commentaire de Evi Stavrou. Thromboinflammatory effects of RBC microvesicles. Blood 2020,135:708-709).

 

Dr Pierre MONCHARMONT

Attribution du prix Jean-Jacques LEFRERE